Mit Hilfe von Gewebe-“Fingerabdrücken” kann ein Deep-Learning-Algorithmus Biomarker, Prognosen und Diagnosen vorhersagen, was das Verständnis der Krebsbiologie verbessern und die klinischen Arbeitsabläufe beschleunigen soll, so neue Forschungsergebnisse.
Das Lawrence J. Ellison Institute for Transformative Medicine der USC (“Ellison Institute”) und Oracle stellen eine vielversprechende zweistufige Technik vor, mit der ein hochzuverlässiger Vorhersagealgorithmus für eine verbesserte Krebsdiagnose trainiert werden kann. Die Studie verwendet neuartige Gewebe-“Fingerabdrücke”, d. h. differenzierte mikroskopische Hämatoxylin- und Eosin-(H&E-)Merkmale von Tumoren, die mit korrekten Diagnosen gepaart sind, um Deep Learning bei der Klassifizierung des ER/PR/HER2-Status von Brustkrebs zu erleichtern.
Der Ansatz konnte mit weniger als tausend kommentierten pathologischen Brustkrebs-Objektträgern eine für einen Algorithmus seiner Art und seines Zwecks beispiellose Diagnosegenauigkeit erreichen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Fähigkeit des Algorithmus, Korrelationen zwischen dem architektonischen Muster eines Tumors und einer korrekten Diagnose herzustellen, Klinikern letztlich dabei helfen kann, zu bestimmen, wie ein Tumor auf eine bestimmte Behandlung reagieren wird.
Die Studie wurde von Oracle for Research unterstützt, dem globalen Programm von Oracle, das ausgewählten Forschern Zugang zu Oracle Cloud-Technologie, Beratung und Unterstützung sowie die Teilnahme an der Oracle Research User Community bietet.
Die Studie wurde in Scientific Reports veröffentlicht.
Herausforderungen des medizinischen maschinellen Lernens
Die Herausforderung bei der Entwicklung von Werkzeugen der künstlichen Intelligenz (KI) für die Krebsdiagnose besteht darin, dass Algorithmen für maschinelles Lernen klinisch kommentierte Daten von Zehntausenden von Patienten analysieren müssen, bevor sie sinnvolle Beziehungen in den Daten mit Konsistenz und hohem Vertrauen erkennen können. In der Krebspathologie ist es fast unmöglich, einen Datensatz in idealer Größe zu sammeln. Forscher, die Computer für die Krebsdiagnose trainieren, haben in der Regel nur Zugang zu Hunderten oder wenigen Tausenden von Pathologie-Objektträgern, die mit korrekten Diagnosen versehen sind.
Um diese Einschränkung zu überwinden, haben die Wissenschaftler des Ellison-Instituts einen zweistufigen Prozess eingeführt, bei dem der Algorithmus darauf vorbereitet wird, einzigartige Muster in krebsartigem Gewebe zu erkennen, bevor ihm die richtigen Diagnosen beigebracht werden.
“Wenn man einen Computer darauf trainiert, das zu reproduzieren, was ein Mensch kann, wird er nie weit über die menschliche Leistung hinauskommen”, sagt der Hauptautor Rishi Rawat, Ph.D. “Wenn man ihn aber auf eine Aufgabe trainiert, die zehnmal schwieriger ist als alles, was ein Mensch tun könnte, gibt man ihm eine Chance, über die menschlichen Fähigkeiten hinauszugehen. Beim Tissue Fingerprinting können wir einen Computer darauf trainieren, Tausende von Tumorbildern durchzusehen und die visuellen Merkmale zu erkennen, um einen individuellen Tumor zu identifizieren. Durch das Training haben wir im Wesentlichen ein Computerauge entwickelt, das für die Erkennung von Krebsmustern optimiert ist.”
Im ersten Schritt des Prozesses wird das Konzept der “Fingerabdrücke” des Gewebes eingeführt, d. h. charakteristische architektonische Muster im Tumorgewebe, die ein Algorithmus zur Unterscheidung von Proben verwenden kann, da die Tumoren zweier Patienten nicht identisch sind. Diese Fingerabdrücke sind das Ergebnis biologischer Variationen wie das Vorhandensein von Signalmolekülen und Rezeptoren, die die 3D-Organisation eines Tumors beeinflussen. Die Studie zeigt, dass die künstliche Intelligenz diese feinen strukturellen Unterschiede auf den Objektträgern der Pathologie mit größerer Genauigkeit und Zuverlässigkeit als das menschliche Auge erkannt hat und in der Lage war, diese Unterschiede ohne menschliche Anleitung zu erkennen.
In dieser Studie nahm das Forschungsteam digitale Pathologiebilder, teilte sie in zwei Hälften und forderte einen Algorithmus für maschinelles Lernen auf, sie auf der Grundlage ihrer molekularen Fingerabdrücke wieder zusammenzufügen. Diese Praxis zeigte, dass der Algorithmus in der Lage ist, “gleiche” und “unterschiedliche” Pathologie-Objektträger ohne gepaarte Diagnosen zu gruppieren, was es dem Team ermöglichte, den Algorithmus auf großen, unkommentierten Datensätzen zu trainieren (eine Technik, die als selbstüberwachtes Lernen bekannt ist).
“Da klinisch annotierte Pathologiedaten Mangelware sind, müssen wir sie bei der Entwicklung von Klassifikatoren klug einsetzen”, sagte der korrespondierende Autor Dan Ruderman, PhD, Direktor für Analytik und maschinelles Lernen am Ellison Institute. “Unsere Arbeit nutzte eine Fülle von unkommentierten Daten, um einen reduzierten Satz von Tumormerkmalen zu finden, die die einzigartige Biologie repräsentieren können. Die Entwicklung von Klassifikatoren auf der Grundlage der Biologie, die diese Merkmale darstellen, ermöglicht es uns, die wertvollen annotierten Daten effizient auf klinische Aspekte zu konzentrieren.”
Nachdem das Modell darauf trainiert wurde, Brustkrebsgewebestrukturen zu identifizieren, die Patienten unterscheiden, wurde im zweiten Schritt die bewährte Gruppierungsfähigkeit genutzt, um zu lernen, welche dieser bekannten Muster mit einer bestimmten Diagnose korrelieren. Die Trainingsmenge von 939 Fällen aus dem Cancer Genome Atlas ermöglichte es dem Algorithmus, die diagnostischen Kategorien ER, PR und Her2-Status den H&E-Bildern mit 0,89 AUC (ER), 0,81 AUC (PR) und 0,79 AUC (HER2) auf einer großen unabhängigen Testmenge von 2531 Brustkrebsfällen aus der Australian Breast Cancer Tissue Bank genau zuzuordnen.
Die bahnbrechende Technik der Studie, bei der die Oracle Cloud-Technologie zum Einsatz kommt, schafft ein neues Paradigma im Bereich des medizinischen maschinellen Lernens, das in Zukunft den Einsatz von maschinellem Lernen bei der Verarbeitung von unannotierten oder nicht beschrifteten Gewebeproben sowie von variabel verarbeiteten Gewebeproben ermöglichen könnte, um Pathologen bei der Krebsdiagnose zu unterstützen.
“Oracle for Research ist begeistert, die bahnbrechenden Entdeckungen des Ellison-Instituts durch fortschrittliche Cloud-Technologie zu unterstützen und zu beschleunigen”, sagte Mamei Sun, Vice President, Oracle. “Die innovative Nutzung von maschinellem Lernen und KI durch das Ellison Institute kann die Krebsforschung, die Behandlung und die Patientenversorgung revolutionieren – und letztlich das Leben vieler Menschen verbessern.”
Technik demokratisiert die Krebsdiagnose
Bei Brustkrebs sehen Tumore, die ein Molekül namens Östrogenrezeptor exprimieren, auf zellulärer Ebene einzigartig aus und fallen in eine eigene diagnostische Kategorie, da sie in der Regel auf Antiöstrogen-Therapien ansprechen. Derzeit müssen Pathologen Biopsieproben mit chemischen Färbemitteln auf das Vorhandensein des Östrogenrezeptors untersuchen, um diese Diagnose zu stellen.
Der etablierte Algorithmus zielt darauf ab, die Genauigkeit und Effizienz der Pathologen in einem digitalen Pathologie-Workflow zu verbessern, indem Tumorbilder direkt analysiert werden, um sie als “Östrogenrezeptor-positiv” zu diagnostizieren, ohne dass eine Färbung speziell für den Östrogenrezeptor erforderlich ist. Die Ergebnisse der Studie stützen die Vorstellung, dass die Verwendung von Gewebe-“Fingerabdrücken” eine direkte Vorhersage des Ansprechens auf eine Behandlung ermöglichen könnte, wodurch die Notwendigkeit molekularer Färbeverfahren, die derzeit in der Krebsdiagnose verwendet werden, möglicherweise entfallen könnte.
Eine interessante Anwendung dieser Technologie liegt in der Möglichkeit des Einsatzes computergestützter Diagnostik in medizinisch unterversorgten Regionen und Entwicklungsländern, in denen es an erfahrenen Pathologen, Spezialisten und der Laborinfrastruktur für die Färbung molekularer Marker fehlt.
Die Studie legt zwar nahe, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um ein tieferes Verständnis der Fähigkeit der KI zur Bestimmung des molekularen Status auf der Grundlage der Gewebestruktur zu erlangen, sie schafft jedoch die Voraussetzungen für künftige Anwendungen, bei denen die Technik möglicherweise bei der Lösung schwieriger Probleme bei der Tumorklassifizierung helfen und die Fähigkeiten der menschlichen Pathologen verbessern könnte, korrekte Diagnosen zu stellen und bessere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Über diese Studie
Zu den Autoren der Studie gehören neben Rawat und Ruderman auch Itzel Ortega, Preeyam Roy und David Agus vom Ellison Institute sowie Fei Sha vom USC Michelson Center for Convergent Bioscience und Darryl Shibata vom Norris Comprehensive Cancer Center an der Keck School of Medicine, der mit dem Ellison Institute zusammenarbeitet.
Die Datenverarbeitungsressourcen der Studie wurden von Oracle Cloud Infrastructure über Oracle for Research zur Verfügung gestellt, einem globalen Programm von Oracle, das Forschern kostenlose Cloud-Guthaben und technischen Support bietet. Die Studie wurde zum Teil von der Breast Cancer Research Foundation mit dem Zuschuss BCRF-18-002 unterstützt.
Zusätzlich zu seiner Ernennung am Ellison Institute ist Ruderman Assistenzprofessor für Forschungsmedizin an der Keck School of Medicine der USC.
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